Medula Ósea y Hematopoyesis: 2013

miércoles, 10 de julio de 2013

Células Dendríticas Linfoides o Plasmocitoides (pCDs)

La población de tipo linfoide presente en el timo, Los progenitores de las CD linfoides o plasmocitoides (pCDs), a diferencia de las CD mieloides, entran al timo para alojarse y desarrollarse en la médula tímica, en la unión corticomedular, o viajan directamente, hacia los órganos linfoides secundarios. Se desarrollan en CD bajo la influencia de una combinación de las siguientes citocinas: TNF, IL-1, IL-3, IL-7, factor estimulador de colonia (SCF), ligando de Flt3 (Flt3L) y ligando de CD40 CD40L.
En contraste, las CD de origen linfoide se localizan en el timo o en las áreas ricas de linfocitos T de los órganos linfoides secundarios y juegan un papel crucial en la inducción de tolerancia central, participando en la selección negativa, tímica, de los linfocitos T autorreactivos.
En los órganos linfoides secundarios reciben el nombre de CD interdigitantes (CDI) y están envueltas en la inducción o mantenimiento de la tolerancia extratímica (periférica) contra antígenos propios o extraños.

Nota: Las CD Linfoides Provienen del mismo origen y desarrollo que las CD mieloides, solo que las CD Linfoides entran el sangre circulante y migran al timo o a órganos linfoides secundarios de ahí su nombre, por tanto hablare del mismo proceso y origen de las CD Linfoides (pCDs), quizás la migración de estas es realizada mediante celulas endoteliales de los vasos sanguíneos en un proceso conocido como diapédesis.

Quien nos interesa para el desarrollo de CD Linfoides es PGM. Una vez elegido el linaje PGM toda la ruta de diferenciación es estimulada por factores estimulantes de colonias (CSF), citocinas e interleucinas (IL).

Como tal PGM genera a su vez a unidades Formadoras de Colonia Granulociticas (CFU-G) y Unidades Formadoras de Colonias Mielinociticas (CFU-M), para el desarrollo de CD a partir de CFU-M que da lugar a Monoblastos (MONOB), Promonocito (PMON) y Monocito (MON) entonces el origen de un Macrófago donde puede diferenciarse en Célula Dendrítica CD todo esto como ya mencione es propio de la Monopoyesis.

CENTRO DE ESTUDIOS SUPERIORES EN ESTOMATOLOGIA Y SALUD

Equipo 1
•Angel Hernandez Santamaria

•Javier Ramírez Martínez

•Angel Trujillo Arellano

•Kelly Cardoso Ortega

•Daniel Olaf Teyssier Domínguez

Bibliografías

-Tristam G. Parslow Medical Immunology 10th Edition Spanish

-Hematopoyesis (Ruiz Arguelles)

-Gartner's Color Textbook Of Histology 2nd Edition Spanish

Células Dendríticas Mieloides (CDs)

La población de tipo mieloide localizada en la médula ósea, cordón umbilical y sangre periférica, que provienen del precursor que da origen a los granulocitos y macrófagos.
En dicho proceso, es esencial la participación de factores tales como factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) y factor de necrosis tumoral (TNF), los cuales actúan en el desarrollo de las CD y reclutamiento (migración) de las células progenitoras. Los precursores mieloides, migran a través del torrente sanguíneo hacia los tejidos periféricos donde se diferencian, en presencia de TGF-ß, en células de Langerhans (CL), o en células intersticiales, en presencia de IL-4, y permanecen en forma "inmadura" hasta que un estímulo antigénico induce su migración hacia los órganos linfoides secundarios en los cuales adquieren características de células "maduras"

Quien nos interesa para el desarrollo de CD Mieloide es PGM. Una vez elegido el linaje PGM toda la ruta de diferenciación es estimulada por factores estimulantes de colonias (CSF), citosinas e interleucinas (IL).

Tipos de Células Dendríticas

Hay seis tipos de células dendríticas:

1) células de Langerhans, que encuentran en forma abundante en la epidermis, captando y procesando los antígenos.

2) células dendríticas intersticiales, que se encuentran en los intersticios de órganos no linfoides;

3) células dendríticas plasmocitoides, las cuales son un subtipo raro de células dendríticas en circulación que se encuentran en la sangre y los órganos linfoides periféricos

4) células veliformes, las cuales deben su nombre a los numerosos procesos en forma de velo que presentan en la superficie, encontrándose en los senos linfoides y linfáticos aferentes

5) células dendríticas que derivan de la médula ósea y se las encuentran en todo el cuerpo, pero sobre todo en las regiones de linfocitos T de los ganglios linfáticos;

6) células dendríticas foliculares, que se encuentran en los folículos linfáticos de los órganos linfoides secundarios y órganos linfoides terciarios.

Células Dendríticas

Las células dendríticas, representan una familia heterogénea de células muy móviles y de forma irregular. Poseen gran plasticidad ontogénica y funcional, por lo que se observan diferencias en su origen ontogénico, fenotipo, localización y función. Las células dendríticas son importantes reguladoras de la respuesta inmune celular, estas celulas son consideradas como presentadoras profesionales de antígenos, con potente capacidad de estimular linfocitos T vírgenes.
El sistema inmunitario responde a "señales de alarma o peligro" independientemente del origen del antígeno. Las células dendríticas captan estas señales de peligro o alarma y en función de su maduración, características fenotípicas, y de su localización se comportará como una célula inmunogénica o tolerogénica. Para ello expresa moléculas, que le permiten adecuar su respuesta en función del tipo de señal que recibe: si la misma es de "peligro" o "alarma" la respuesta será de resistencia. Si la señal no es de "peligro" la respuesta será de tolerancia. En el período neonatal, normalmente es concebido como un período crítico para la tolerancia inmunitaria entonces las células dendríticas pueden ser inmunogénicas

Las células dendríticas (CD) fueron descubiertas hace aproximadamente 32 años por Steinman. En realidad, representan una familia heterogénea de células muy móviles y de forma irregular. Más recientemente, se ha demostrado que estas células poseen gran plasticidad tanto desde el punto de vista ontogénico como funcional, como lo demuestran las diferencias observadas en su origen, en sus características fenotípicas, localización topográfica y en la regulación de la respuesta inmunitaria. Estas células pueden originarse de diferentes precursores además de que diferentes tipos funcionales de CD pueden obtenerse de un mismo precursor, lo que determina que sus diferentes subpoblaciones se encuentren en la sangre, órganos linfoides secundarios y en los sitios que son puerta de entrada de patógenos (piel y mucosas). Inicialmente se demostró que es una célula presentadora de antígeno con habilidad para activar a los linfocitos T vírgenes.
Sin embargo, esta noción se amplió, puesto que se demostró que las CD, dependiendo de su origen, pueden activar o tolerizar a los linfocitos. Esta plasticidad funcional ha permitido, entre los inmunólogos y otros investigadores, la generación de dos puntos de vista aparentemente contradictorios en cuanto al papel inmunorregulador de estas células: unos piensan que cada tipo de célula dendrítica tiene un papel inmunorregulador que le es particular, en tanto que otros sugieren que lo importante es que la presentación del antígeno depende de la activación y maduración de la CD, independientemente de su origen o subtipo.

Una de las celulas con capacidad para estimular linfocitos que no han tenido contacto con antígenos son celulas dendríticas. Las cuales como ya sabemos son potentes celulas presentadoras de antígeno profesionales. Esta función es posible gracias a su potencial para capturar antígenos en los tejidos periféricos en su estado de inmadurez, procesarlos mientras viajan al órgano linfoide secundario, en donde se completa su maduración y presentarlos en contexto de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad en las áreas de linfocitos T del nódulo linfoide. La capacidad de las celulas dendríticas para regular la respuesta inmune celular ha despertado gran interés, debido que pueden participar en los mecanismos inmunopatologicos de diferentes enfermedades y se utilizan como blancos para el desarrollo del protocolos de inmunomodulacion en procesos infecciosos, alérgicos y cáncer.

Las celulas dendríticas han sido clasificadas de acuerdo con diferentes linajes hematopoyéticos en mieloides (CDs) (CD11c+) y linfoides o también conocidas como celulas plasmocitoides (pCDs) (CD11c-) estas subpoblaciones pueden ser diferenciadas por marcadores de superficie. Adicionalmente existen protocolos para obtener diferentes tipos de celulas dendríticas in vitro a partir de precursores de medula ósea CD34+ y celulas circulantes CD14+. Las celulas dendríticas de diferentes fenotipos han sido involucradas en la inducción de tolerancia o activación por parte de los linfocitos.

La función principal de las CD es la de capturar y procesar los antígenos y presentarlos a los linfocitos B y T para que estos inicien la repuestas inmunológica. Son mensajeras entre el sistema inmune adaptativo e innato. Las células dendríticas están presentes en pequeñas cantidades en los tejidos que están en contacto con el ambiente externo. Esto significa que se encuentran principalmente en la piel, en el revestimiento interno de la nariz, pulmones, estómago e intestinos. También se les puede encontrar en estado inmaduro en la sangre.

Una célula dendrítica es un monocito que ha sido activado y se ha transformando en célula dendrítica como parte de la evolución hematopoyética del monoblasto. Una vez activadas por un antígeno (bacteria o virus), las células dendríticas como ya lo mencione migran hacia los nódulos linfoides donde interactúan con linfocitos T y B, los cuales inician la repuesta inmune. Esta célula lleva el nombre de dendrítica por sus prolongaciones que se ramifican como una rama y que semeja a las prolongaciones dendríticas de las neuronas, sin embargo no tiene nada que ver con las células nerviosas.

Desarrollo de Células Dendríticas (Linfopoyesis).

El origen hematopoyético del creciente número de poblaciones de celulas dendríticas en el humano es pobremente definido, sin embargo, la expresión de algunos genes de carácter linfoide en celulas plasmocitoides dendríticas (pDCs) sugiere una afiliación linfoide en la medula ósea y datos recientes indican que Notch en concierto con el factor de transcripción Spi-B pudiera regular la diversificación de linaje T/PDC en el timo.

A continuación hablare profundamente a cerca de este tipo de celulas hematopoyéticas tanto mieloides como linfoides.

Desarrollo de NK (Linfopoyesis)

Las asesinas naturales (NK) pueden producirse en sitios diferentes:
En el feto se han encontrado en medula ósea, timo, hígado bazo y ganglios linfáticos; mientras que en niños y adultos la medula ósea es el sitio predominante se du desarrollo a partir de progenitores linfoide.
Los factores de transcripción Id2 e Id3 controlan el desarrollo temprano de NK.

Para las NK al igual que en toda la hematopoyesis encontramos procesos de maduración:
1) Compromiso de linaje
2) Selección del receptorio de receptores NK
3) Maduración funcional

Son dependientes de IL-5 que mantienen la viabilidad y sostiene la proliferación de células en desarrollo.

Desarrollo de Celulas T (Linfopoyesis)

Debido a que el timo no produce progenitores de regulación autologa, la Linfopoyesis de celulas T es mantenida por la importación periódica de progenitores hematopoyéticos a través de la corriente sanguínea.
Aunque a muchos progenitores se les reconoce cierto potencial para generar celulas T, no todos ellos tienen la propiedad de establecerse en un órgano.
Las bases moleculares de su entrada no han sido totalmente elucidas, pero se predice podrían ser un proceso secuencial análogo al Hoaming de leucocitos es adhesión débil al endotelio vascular mediado por selectinas, señalización vía quimiocinas, adhesión fuerte a partir de integrinas y transmigración.
Para una colonización timica se requiere CD44, P-selectina y CCR9.
Los precursores timicos más tempranos (ETP) residen en la población CD34+ CD1a CD381 o CD44´ IL-7R´ y a partir de ellos se inicia el proceso de compromiso en estadio intermedios de diferenciación de celulas Pre-T, celulas inmaduras CD4,
uni-positivas pequeñas, celulas CD4 positivas, celulas tempranas doble positiva (EDP) , hasta los timocitos DP CD4+ CD8+ TCR+ los cuales darán lugar a la diversidad de linfocitos T maduros CD4 y CD8 con capacidad de reconocimiento de antígeno y activación.

Desarrollo de Celulas B (Linfopoyesis)

El desarrollo de celulas B puede ocurrir en el epiplón y el hígado fetal, mientras que después del nacimiento se continúa en medula ósea.
Aun cuando la transición a partir de potenciales CLPs a los precursores de celulas B es muy limitada se han identificado poblaciones funcionales que definen la vía de diferenciación rio abajo:

▪Iniciando con celulas B tempranas: CD34´ CD19- CD10´

▪Continuando con:
→pro-B: CD34+ CD19+ CD10+

→pre-BI grandes: CD34+ CD19+ CD10+

→pre-BII grandes: CD34- CD19+ CD10+

→pre-BII pequeñas: CD34- CD19+ CD10+

→B inmaduras: CD34- CD19+ CD10+ sIgM+

→B maduras: CD34- CD19+ CD10- sIgM+ sIgD+

Toda célula B es exportada a los tejidos linfoides periféricos para cumplir su función de reconocimiento de antígeno, activación y producción de anticuerpos específicos.

El proceso completo en la medula ósea requiere la acción concentrada de múltiples factores de transcripción, incluyendo Ikaros, PU.1 que actúan paralelamente en el control de la transcripción de las celulas troncales a progenitores y A2E, EBF, Pax-5 que regulan secuencialmente el desarrollo de celulas B tempranas.

Linfopoyesis

Linfopoyesis.

Es un proceso dinámico el cual esta mediado por factores intrínsecos y microambientales que guían la proliferación de PLC a partir de CTH.
La proliferación linfoide comienza en la medula ósea a partir de progenitores linfoides muy primitivos con potenciales múltiples hasta precursores que pierden capacidad de diferenciación.
En la medula ósea y en el cordón umbilical del ser humano una variedad de progenitores multipontes residen en la fracción celular que no expresa en la superficie membranal ningún marcador de célula sanguínea madura pero expresan CD34
La CD10 y la enzima desoxinucleotidil-transferasa (TdT) son probablemente quienes distinguen a los progenitores linfoide, así mismo el receptor quimosina CXCR4 es sustancialmente expresado en celulas con actividad linfoide.

Progenitor Granulo-Monocito (Mielopoyesis) →Granulopoyesis y Monopoyesis

Progenitor Granulo-Monocito (Mielopoyesis) →Granulopoyesis y Monopoyesis.

Los progenitores mieloide por su parte también influyen unidades formadoras de colonias granulo-monociticas (CFU-GM) que a su vez dan origen a unidades formadoras de colonias granulociticas (CFU-G) y unidades formadoras de colonias monociticas (CFU-M)
Una vez que forman su curso de diferenciación CFU-G da lugar a mieloblastos, promieloblastos, mielocitos y metamielociotos para originar celulas maduras: Neutrofilo-Basofilo- Eusinofilo. Proceso de Granulopoyesis
Por su parte CFU-M da lugar a monoblastos, promonocito y monocito para dar lugar a macrófagos. Proceso de Monopoyesis

A lo largo de toda la Mielopoyesis las celulas destinadas a linaje granulo-monocito son reguladas por citosinas como factor estimulante de colonias granulo-monocitos (GM-CSF), factor estimulador de colonias granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias
(M-CSF), factor de celulas seminales (SCF) y las interleucinas IL-3, IL-6.
Los estimulantes de colonias así como la interleucinas ayudan en la hematopoyesis a su proliferación, sobrevivencia de estas celulas así como su elección de linajes específicos.

Progenitor Megacariocitico (Mielopoyesis) →Trombopoyesis

Progenitor Megacariocitico (Mielopoyesis) →Trombopoyesis.

Los progenitores más tempranos son definidos como las células formadoras de brotes megacariocitos BFC-Meg y son capaces de formar colonias de 100 células en 21 dias de cultivo, las BFC-Meg dan a lugar a células formadora de colonias megacariociticos
(CFC-Meg) estos a lo largo de 5 a días tienen un proceso de endomitosis que es una replicación de ADN sin división nuclear que conduce a generar megacariocitos inmaduros (Meg-I) y estos una vez que desarrollan citoplasma generan megacariocitos maduros (Meg-M) que eventualmente dan lugar a Plaquetas.
La relación de los progenitores Megacariocitico depende de la proliferación y expresión de Trombopoyetina (TPO), un Receptor de Tromboyetinia (C-MPL) e IL-3

Progenitor Eritroide (Mielopoyesis) →Eritropoyesis

Progenitor Eritroide (Mielopoyesis) →Eritropoyesis.

Los Progenitores Eritroide tienen diferente potencial proliferativo pero quienes mantienen un alto potencial proliferativo es la Unidad Formadora de Brotes Eritroide (BFU-E) que no es más que Células Eritroide más primitivas.
Quienes mantienen un bajo número de proliferación es la Unidad Formadora de Colonias Eritroide (CFU-E) que no es más que las Células Eritroide más maduras.
Todos estos Progenitores Eritroide dan lugar a precursores Eritroide: Proeritroblastos, Eritroblasto Basófilo, Eritroblasto Policromatofilo, Eritroblasto Ericromatico y Retículo que dan origen a los Eritrocito.
La Eritropoyetina es una citosina de regulación en la Eritropoyesis (EPO) que es producida por células renales y hepáticas, la principal activad de EPO es regular la producción de Células Eritroides, como su supervivencia, proliferación y diferenciación de Progenitores Eritroide en la medula ósea.
BFU-E que son Células Eritroide tempranas promueve su proliferación pero CFU-E actúa como agente de supervivencia.

Mielopoyesis

Mielopoyesis.

Al igual que la Hematopoyesis la Mielopoyesis toma lugar en la medula, lugar donde las CTH dan lugar a PMC. Los PMC son altamente proliferativas pero carecen de autorrenovacion y cuyo potencial de diferenciación está restringido a un linaje especifico, los PMC a su vez pueden generar a progenitores más específicos es decir a los Progenitores Granulomonocitos (PGM) y Progenitores Eritroide-Megacariocito (PEM). La maduración de cada uno de los linajes hematopoyéticos está definida por la pérdida de autorrenovacion y por una identidad específica, los procesos de linaje son controlados por genes que mantienen la capacidad de autorrenovacion, entonces altos valores de PU1 originan granulocitos y bajos valores de este originan Eritroide.

martes, 9 de julio de 2013

Generación de Linajes Hematopoyéticos

Las células de la sangre se dividen en dos grandes grupos: Mieloides y Linfoides.

A) Cuando hablamos de Mieloide comprenden a Granulocitos (Neutrófilos, Eusinofilos y Basófilos), Monocitos, Eritrocitos y Trombocitos; Proceso conocido como Mielopoyesis.
B) Cuando hablamos de Linfoide comprende a Linfocito B, Linfocito T, NK y algun tipo de Células Dendríticas: Proceso conocido como Linfopoyesis.

Cabe resaltar que ambos procesos están relacionados y las células de uno y otro son interacciones muy estrechas.

Hematopoyesis

La Hematopoyesis es la producción de células sanguíneas proceso a través del cual células troncales proliferan y diferencian en células hematopoyéticas (Eritrocito-Granulocito-Monocito-Plaquetas).
La Hematopoyesis tiene lugar en la medula ósea donde un Microambiente Hematopoyético (MH) y sus células estromales así como sus productos del mismo regulan en cada una de sus etapas que conducen a la generación de células primitivas, intermedias y maduras.

En el Sistema Hematopoyético podemos encontrar distintos grados de madurez en cuanto al linaje celular hematopoyético:

1) Primer Grado de Maduración: Células Troncales Hematopoyéticas (CTH) en este grado tienen una característica pueden ser de autorrenovacion es decir al dividirse una de las células hijas posee propiedades de la célula madre y pueden ser multipotenciales esto quiere decir pueden dar origen a linajes sanguíneos, constituyen el 0.01% de células de la medula osea. Las CTH tienen una morfología linfoblastoide las cuales expresan antígenos como CD14, CD90, CD117, CD133 que carecen de antígenos de linajes específicos como CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD38, CD45, CD57, CD71 y Glucofarina A.

2) Segundo Grado de Maduración: Células Progenitoras Hematopoyéticas (CPH1) constituyen el segundo compartimiento del sistema Hematopoyético el cual corresponde al 0.5 % de células de la medula ósea comparten con CTH la expresión del antígeno CD34. Las CPH han perdido su capacidad de autorrenovacion pero conservan su potencial proliferativo, pueden ser multipotenciales o bien restringidos a dos (bipotenciales) a uno (monopotenciales).

3) Tercer Grado de Maduración: Células Precursoras Hematopoyéticas (CPH2) estas células ahora son inmaduras y constituyen un 90% de células en medula ósea.

4) Cuarto Grado de Maduración: Células Maduras Circulantes (CMC) que no es más que la maduración de la CPH2.

Medula Ósea y Hematopoyesis